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【2016 BOA】吴一龙教授展望临床肿瘤学的未来

中国医学论坛报今日肿瘤2018-06-10 21:59:26

2016年6月23日~26日,2016年临床肿瘤学新进展学术研讨会(Best of ASCO®,BOA)在杭州如期举行。大会通过与美国临床肿瘤学会合作,邀请了国内外肿瘤学各领域著名专家,针对头颈部肿瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、肝胆胰肿瘤、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤、妇科肿瘤、肺癌、大肠癌、泌尿系统肿瘤,通过专题汇报、专家述评和讨论3大环节,对刚刚结束的美国临床肿瘤学会年会内容进行详细介绍,将临床肿瘤学研究中的新观念、新进展和新资讯进行介绍和解读,为广大肿瘤学临床与科研工作者呈上一台丰富的学术盛宴。《中国医学论坛报》编辑,将大会精彩内容撷英呈现。

吴一龙教授

临床肿瘤学未来展望

广东省人民医院、广东省肺癌研究所、中国临床肿瘤学会(CSCO)理事长吴一龙教授在大会的压轴环节“Current Standard Practice after ASCO® 2016”中,指出了未来癌症治疗的4大关键问题。

能否发现新的可治疗的基因异常?

在肺癌等一些肿瘤中我们已发现了一些可作为治疗靶点的基因异常,但在卵巢癌方面基本仍是空白,这是不同肿瘤之间的差异,也为未来新的可治疗基因异常的发现提供了可能。基因异常目前在所有肿瘤中所占的比例并不很高,迄今为止,研究发现的与肿瘤相关的高频基因仅13种。在这13种高频基因中,部分至今仍未找到可将其作为靶点的针对性治疗。在已发现的其余78种基因中,其发生频率仅为1%~2%,还有120种突变,其发生频率甚至<1%,这些非高频基因可能将是临床肿瘤学未来的工作方向之一。可以说,我们目前的临床实践中,精准遥遥领先于治疗(Too much precision,not enough medicine)。

今年5月,美国癌症基因组图谱(TCGA)项目肺癌工作组联合主席戈文丹(Ramaswamy Govindan)教授在《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)上刚刚发表了一项研究,研究对肺腺癌、肺鳞癌和小细胞肺癌(SCLC)相关的基因突变分析后发现,仅关注基因异常是不够的,还需要确切了解异常的具体内容(细胞周期异常、重排、扩增、删除、通道转换等)。这是由于虽然都是肺癌,但这3种肺癌的基因异常的类型各有不同,只有关注到基因异常的具体内容,才能指导临床更有效地对靶点进行选择和治疗。该研究也提示,在未来的工作中,我们在分析肿瘤的基因异常时,需要将周期异常、重排、扩增、删除、通道转换等具体突变类型全都考虑进去。

2016年发表于《自然·遗传学》(Nat Genet)的另一项研究向我们揭示了三代测序的潜力。与二代测序不同,三代测序可以在测序的同时将蛋白质结构分析出来,这就意味着,临床肿瘤学者可以通过蛋白质找出相应的靶点化合物用于治疗,显著提高筛选和发现相应的靶向药物的速度。目前利用三代测序,已将一些基因突变与蛋白质信号联系到一起,确定了19种癌症的一些肿瘤驱动基因。例如,BRAF突变在约10种不同的癌症(多发性骨髓瘤、黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、甲状腺癌、绒毛膜癌、胃肠肿瘤、肺癌等)中均存在,将这些带有相同靶基因的不同癌症放在一起进行篮子试验(basket trial),目前部分癌肿已取得了令人鼓舞的研究结果。这也意味着,精准医疗,尤其是basket trial已经不仅仅是纸上谈兵,而是也切切实实地开始走进临床。另外,根据最近发表于《自然》(Nature)的研究,根据基因分型可以将传统的胰腺癌分成4型,不同分型的治疗也不同。

基因异常的发现与临床肿瘤学治疗的突破休戚相关,在未来也将继续产生不容忽视的影响。

如何应对肿瘤异质性的时空二维变化?

关于肿瘤转移的3大假说(系统性转移学说→局部转移学说→系统性转移和局部转移并存的光谱学说)充分体现了肿瘤的异质性。肿瘤在时空连续地进化中,由于细胞、基因/基因组变异的异质性,在个体间、瘤灶内、瘤灶间、转移灶内都可能存在异质性,给临床治疗带来挑战。

2014年《科学》(Science)上的一项研究针对肿瘤异质性提出了树干树枝假说,认为在局限性肺癌中一些已知的癌症驱动基因组畸变似乎一致存在于整个肿瘤之中,对肿瘤的某一区域进行单次活检就有可能鉴别出其中的大多数畸变。该假说帮助临床很大程度地解决了基因异质性带来挑战。目前,国外正在开展的、针对肿瘤异质性最前沿的相关研究为TRACERx试验。该研究对842例肺癌术后的患者行前瞻性观察以明确肺癌时空两方面的进化轨迹。对于该研究的结果,我们拭目以待,期望其能对我们未来在临床解决肿瘤异质性难题有所助益。

耐药再耐药的无穷循环怎么破?

肿瘤异质性是靶向药物耐药的主要原因之一。例如,对第一代EGFR-TKI耐药进行分析后发现,由于异质性,其耐药机制极为复杂[46%发生>一种耐药机制(T790M+SCNA、T790M+SCNA+SNV、T790M+SNV)]。第二代EGFR-TKI(阿法替尼)虽有效,但对耐药的患者无进展生存改善有限。为了克服EGFR、ALK靶点再激活(在耐药中占了约30%~50%)造成的耐药,第三代EGFR-TKI应运而生。但随着第三代EGFR-TKI的应用,研究发现用药后会出现多个基因的改变,21%的患者会产生多重耐药机制。如何应对此棘手问题,将是未来的一大挑战。而ALK抑制剂耐药相关的基因突变则更为复杂。L1196M、G1269A、G1206Y突变均能造成2个第2代ALK抑制剂(alectinib、ceritinib)耐药,还有多个突变分别与alectinib或ceritinib耐药相关。未来为克服耐药,一旦患者出现耐药,应该先进行基因变异筛选,然后根据具体突变再选择针对性药物进行治疗。

微环境:可能的突破口?

根据既往研究显示,微环境(免疫细胞、血管生成等)是个神奇的突破口。免疫治疗作为目前研究的热点,未来的主要发展方向为一线治疗或联合治疗。Checkmate032试验的结果显示,PD1单抗与CTLA4单抗联合,能显著提高SCLC患者ORR及改善其1年生存。但对于SCLC免疫治疗,到底免疫检查点抑制剂单药好还是联合好、这些治疗与肿瘤微环境状态的相互关系如何、免疫治疗能否及如何与靶向联合等问题都尚无答案,有待进一步研究。

综上所述,对于以上关键问题可能的治疗策略为:

  • 新的基因异常将进一步指导对临床对肿瘤的治疗,第三代测序技术将使靶向药物的发现显著加速;

  • 针对肿瘤时空异质性难题,可采取手术与化疗联合解决空间异质性,局部治疗、序贯治疗和新一代药物联合解决时间异质性;

  • 面对耐药难题,可根据耐药机制有的放矢选择药物治疗;

  • 而以肿瘤微环境为突破口,可采取免疫治疗作为一线或联合治疗肿瘤。

《中国医学论坛报》编辑叶译楚根据吴一龙教授报告整理